羟醛缩合反应机理 羟醛缩合反应原理图

Darzens缩合反应（Darzens Reaction）详解

Darzens缩合反应（达参反应、达琴反应），是化学中一种特定的反应类型。此反应发生在醛或酮在强碱（如氨基钠、醇钠）的作用下，与α-卤代羧酸酯产生交互，最终生成α，β-环氧酸酯。这一命名是为了纪念发现者奥古斯特·乔治·达金（1867-1954年）。其产物α，β-环氧羧酸酯也被称为“缩水甘油酸酯”，经水解后可以得到醛和酮。

Darzens缩合反应具有广泛的适用性。不论是族醛和酮、脂肪族酮，还是α，β-不饱和酮和环状酮，都能在此反应中取得良好的产率。尽管脂肪族醛在此反应中的产率相对较低，但它仍然可以参与此反应。特别的是，由于此反应能在很大程度上避免分子间的SN2取代反应，α-氯代羧酸酯的反应产率通常优于相应的溴代物和碘代物。

除了α-卤代羧酸酯外，其他带有吸电子基团的卤代物如α-卤代砜、α-卤代氰、α-卤代酮亚胺、α-卤代硫羟酸酯、α-卤代酰胺和γ-卤代巴豆酸酯等，都可以被用于Darzens缩合反应。

Darzens缩合反应的机理

反应的初始阶段是α-卤代酯在碱性环境下转化为相应的碳负离子中间体。随后，这个中间体与醛/酮的羰基进行亲核加成，形成顺式和反式非对映异构体。在分子内SN2机理的作用下，氧上的负电荷进攻α-碳，卤离子离去，最终生成环氧丙酸酯类化合物。

通常情况下，环氧化物形成的顺式与反式异构体的比例在1：1到1：2之间。在过去，Darzens反应主要用于合成醛和酮。对于这一序列的反应，通常通过皂化α，β-环氧酯，然后进行脱羧操作，以得到取代的羰基化合物。

Darzens方法同样适用于α-卤代羰基化合物或类似化合物，这些化合物可以进行脱质子化并带有吸电子基团。反应还可以用重氮乙酸酯进行，其中N2作为离去基团，或者使用硫叶立德与SR2作为离去基团。

如Aggarwal所述，在特定的取代模式下，反应的结果取决于加成、旋转和闭环过渡态的能量关系。虽然已经对非对映选择性进行了解释，但樟脑衍生的锍基团所诱导的对映选择性仍待进一步理解。

Arai等人提出了另一个关于非对映选择性和对映选择性转换的观点。他们通过逆向羟醛加成，使顺式和反式醛醇酸酯之间达到平衡。稳定的螯合锂盐的形成会阻止后续的非催化反应，从而生成环氧化物产物。

在aza-Darzens反应中，预先形成的α-溴烯酸锂与亚磺胺反应，生成具有高非对映选择性的氮丙啶。这一过程在F. A. Davies等人的研究中得到了详细的阐述。

尽管对映选择性方法的发展仍具挑战性，但原则何用于立体选择性羟醛加成的方法都可以在Darzens反应中进行测试，因为其第一步就是羟醛加成。