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作者: Catherine
近年来，癌症免疫治疗领域取得了令人瞩目的进展，尤其是在实体肿瘤治疗方面。在众多免疫治疗方法中，以下两项在临床应用中取得了重大突破：免疫检查点抑制和免疫细胞治疗。
一种新兴的基于免疫细胞的治疗方法名为过继性细胞转移 (ACT)，其主要原理是分离免疫细胞 (例如 T 淋巴细胞)，然后进行扩增和改造，使其表达肿瘤结合受体，最终达到破坏癌细胞的目的。这些免疫细胞可以来源于患者自身，例如肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 和自然杀伤细胞 (NK)，或者经过基因改造的嵌合抗原受体 (CAR-T) 和 T 细胞受体 (TCR)。
目前，研发人员正致力于研究开发新型癌症免疫疗法，希望利用 RNA 干扰 (RNAi) 技术将 ACT 方法与免疫检查点抑制相结合，将免疫效应细胞转变为强效的抗癌武器。
面临的挑战与潜在解决方案
肿瘤发生的一个重要特征是形成免疫抵抗机制，其中包括免疫抑制途径，也被称为免疫检查点。免疫检查点在肿瘤细胞与细胞毒性 T 淋巴细胞之间的相互作用中扮演着至关重要的角色。减轻免疫抑制的一个方法是采用专门设计的药物，例如抗体，来阻断免疫检查点。
针对 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 等特定检查点的单克隆抗体在临床和商业领域成功验证了检查点靶向方法的有效性，但使用抗体靶向多个检查点仍然面临挑战。肿瘤细胞与细胞毒性 T 淋巴细胞之间的相互作用需要检查点的抑制，因此全身使用免疫检查点抗体可能会产生 "脱靶效应" 的副作用，这可能不是最佳的治疗方法。
与 CAR-T 类似的细胞治疗等免疫治疗方法普遍面临的一个挑战是，如何找到一种有效抑制免疫抑制信号的方法，这些信号广泛存在于免疫抑制性肿瘤微环境中。初步的临床研究表明，由于肿瘤环境的性质，CAR-T 细胞在实体肿瘤中的作用有限。
已确定多个免疫检查点负责免疫抑制，阻断免疫效应细胞内 (多个) 免疫检查点信号的传递，为提高这些细胞的抗肿瘤效力提供了一条充满希望的途径。
目前，一项 RNAi 技术已被证实能够在单一治疗实体中沉默细胞内和细胞外的多个免疫抑制目标。自送 RNAi (sd-rxRNA) 是一种治疗技术平台，它提供了一种方法，在检查点的 RNAs 翻译成蛋白质之前，破坏特定的 RNAs，从而降低免疫检查点靶点的调控水平。
sd-rxRNA 化合物不需要传递机制或传递技术。相反，这些分子被设计成能够被细胞吸收，无需任何辅助方法，并且显示出对几乎所有靶标近 100% 的效力。对于几乎所有靶标，sd-rxRNA 能够实现高敲除效率，并且高活性的化合物被证实能够持续存在数月，因此被选用于临床前和临床研究发展。
新型免疫治疗方法的应用
ACT 的应用涉及免疫细胞的体外处理，在此过程中，可以使用 sd-rxRNA 治疗化合物消除治疗免疫细胞中的免疫抑制受体或蛋白的表达，使它们对肿瘤耐药机制不敏感，从而提高其破坏肿瘤细胞的能力。
这种 sd-rxRNA 方法在回输到患者体内之前，在体外处理免疫细胞，还可以与组合抗体免疫治疗相结合，用于全身治疗。这些组合抗体治疗可能会导致机体免疫耐受中断、多器官系统炎症事件等不良反应。在不同类型的癌症中存在许多不同的免疫检查点，但经过验证的检查点数量有限。用 sd-rxRNA 对免疫细胞进行体外重编程，用于 ACT，可以轻松结合多个检查点，这是一种更具前景的方法，可以替代抗体组合进行的全身性治疗。
sd-rxRNA 的使用与细胞的过继转移相结合，其中一个或多个免疫检查点已被使用专有的 RNAi 技术沉默，这种方法有可能结合了两种最有前景的免疫治疗方法的优势，同时减少了与其他治疗方案相关的固有副作用。
未来的发展目标
目前，sd-rxRNA 化合物正被开发为靶向 PD-1、TIGIT 和其他实体肿瘤受体的药物。sd-rxRNA 方法有可能在未来 1 到 1 年半内进入临床试验，由于市场的巨大需求，有望成为市场的主要参与者。2015 年，约有 900 万人死于癌症，根据预测，癌症死亡人数将继续上升，到 2030 年，癌症死亡人数将达到 1140 万人。该方法旨在为与晚期癌症作斗争的患者提供一种强有力、全新的治疗方案。
迄今为止，ACT 取得的鼓舞人心的成果激发了肿瘤学家对患者内源性免疫系统潜在的抗肿瘤活性的新认识。癌症免疫治疗的快速发展，以及人们对该领域新兴疗法如 sd-rxRNA 潜力的日益了解，将在不久的将来可能不断改善对各种癌症的治疗方法。
参考文献：
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文章来源：https://www.genengnews.com/gen-exclusives/cancer-immunotherapy-and-rna-interference/77901095
